Международная команда ученых показала, что замена всего одной аминокислоты в одном белке имеет решающее значение для деления клеток и восстановления ДНК у всех растений и животных. Работа не только позволяет по-новому взглянуть на эволюционные механизмы многоклеточных эукариот, но и может открыть новые терапевтические подходы к различным человеческим заболеваниям, например раку и другим злокачественным новообразованиям.
Трехмерная визуализация комплекса, образованного несколькими белками гистонами (синий) и ДНК (оранжевый). Данный комплекс представляет собой один из первых этапов упаковки ДНК в хромосомы. / ©amsbio
В клетках всех многоклеточных эукариот (растений, животных, грибов и так далее) присутствуют два варианта белков гистонов — H3.1 и H3.3. Гистоны — многочисленный класс белков, находящихся в ядрах клеток, с двумя основными функциями. Во-первых, они играют решающую роль в упаковке ДНК в хромосомы, а во-вторых, участвуют в регуляции основных ядерных процессов: транскрипции (создание РНК по образу ДНК), репликации (удвоение ДНК) и репарации (починка ДНК).
На протяжении десятилетий биологи задавались вопросом, почему один вариант гистонов, известный как H3.1, отличается от своего в остальном генетически идентичного близнеца H3.3 всего одной аминокислотой. С эволюционной точки зрения разница имеет решающее значение: вариант H3.1 обнаружен у всех растений и животных, причем его количество резко увеличивается именно в процессе деления клеток. Это наводит ученых на мысль, что он каким-то образом участвует в репликации генома во время клеточного деления, однако его точная роль в этом осталась загадкой.
В своем исследовании, опубликованном в журнале Science, группа ученых из США, Канады и Великобритании по-новому взглянула на критическую роль варианта гистона H3.1 в ядерных процессах. Манипулируя геномом модельного растения Arabidopsis thaliana (резуховидка Таля), они обнаружили, что изменение одной аминокислоты в варианте H3.1 имеет решающее значение для привлечения специфического белка TSK/TONSL, необходимого для восстановления поврежденной ДНК во время репликации.
Кристаллическая структура растительного TPR домена белка TSK/TONSL, связанного с хвостом гистона H3.1. / ©Davarinejad H. et al., Science, 2022
«H3.1 служит флагом для локализации этого ремонтного белка в нужное время и в нужном месте в реплицирующихся клетках, — поясняет Янник Джейкоб (Yannick Jacob), доцент кафедры молекулярной, клеточной биологии и биологии развития в Йельском университете и соавтор исследования. — H3.1 гарантирует, что путь восстановления работает только во время репликации ДНК».
Причем та самая аминокислота, отличающая гистон H3.1 от H3.3, играет решающую роль в избирательном взаимодействии ремонтного белка TSK/TONSL с гистоном H3.1. По словам Джейкоба, когда ученые реплицировали клетки без H3.1, они наблюдали «мутации, активацию альтернативных путей восстановления ДНК и множество дефектов развития».
Как отмечает Джейкоб, понимание роли H3.1 и его вариабельной аминокислоты способно не только открыть новые терапевтические подходы к человеческим заболеваниям, таким как рак, но также «показать, как малейшее различие в последовательности белка может иметь такое огромное функциональное влияние на протяжении всей эволюции».
